Le virus de l’hépatite delta (VHD), a été mis en évidence pour la première fois en 1977 en Italie par Mario RIZZETTO et son équipe, par l’isolement dans le sérum de patients infectés par le virus de l’hépatite B (VHB), d’une nouvelle protéine appelée alors agent delta.
Une particule virale distincte du VHB, a été caractérisée par la suite. Le VHD est un petit virus de 30 à 35 nanomètres de diamètre, dont le génome est un ARN simple brin circulaire de polarité négative, d’environ 1700 paires de bases, ayant une conformation pseudo double brin du fait d’un auto-appariement interne sur plus de 70% de sa taille en rapport notamment avec 60% de bases complémentaires G et C.
Le génome est étroitement lié aux deux isoformes de la protéine Delta, la petite protéine delta (small delta antigen, s-HDAg ou p24) et la grande protéine delta (Large Delta antigen, L-HDAg ou p27). La phase de lecture ouverte codant pour ces protéines Delta est située sur un intermédiaire de réplication du génome, l’antigénome. Un phénomène d’édition de l’antigénome va modifier le codon stop (UAG) de l’ARN messager de la p24 en codon UGG (Tryptophane) permettant la synthèse de l’ARNm de p27.
Le génome et les protéines Delta p24 et p27 forment la ribonucléoprotéine Delta (RNP).
Cette RNP est enveloppée par les protéines de surface du VHB, ou AgHBs (petite, moyenne et grande protéines HBs). Ainsi l’infection par le VHD ne survient que chez les patients infectés par le VHB, soit de façon concomitante (co-infection) ou chez un sujet infecté de façon chronique par le VHB (surinfection).
L’infection VHB-VHD est responsable d’une maladie hépatique beaucoup plus grave que la mono-infection par le VHB, avec un risque multiplié par cent de survenue d’une hépatite aiguë fulminante souvent mortelle. L’évolution chronique est la règle (notamment en cas de surinfection) avec un risque majoré de développement d’une cirrhose et d’un hépatocarcinome cellulaire. Les traitements actuels sont encore insuffisamment efficaces, mais plusieurs essais cliniques avec de nouvelles voies thérapeutiques sont en cours d’évaluation.
Le VHD utilise les mêmes modes de transmission que le VHB. Le VHD se transmet par voie parentérale par l’intermédiaire de tous les produits sanguins ainsi que par du matériel contaminé (tatouage, piercing, seringue, soins médicaux non stériles) ; par voie sexuelle et maternofœtale. En zone d’endémie des contaminations ont été observées par voie horizontale au cours de la petite enfance.
La prévalence du VHD au niveau mondial reste à déterminer de façon précise. Globalement, 15-20 millions d’individus dans le monde seraient infectés par le VHD, soit environ 5% des 250 millions de personnes infectées de façon chronique par le VHB. On observe cependant dans le monde une épidémiologie très variable, qui laisse à penser que l’endémie du VHD est probablement très localisée (présence de hotspots dans certaines régions ou certaines populations). Il importe de souligner l’absence de dépistage systématique réflexe du VHD chez tous les patients infectés chroniquement par le VHB et la faible disponibilité des tests de diagnostic sérologiques, notamment de tests de diagnostic rapide (point of care tests, POCT) dans les pays de forte prévalence, qui sont pour la plupart des pays en développement.
Les zones de forte prévalence se situent en Asie (Mongolie, Pakistan), en Afrique subsaharienne (surtout en Afrique de l’Ouest et Centrale) dans le bassin amazonien et en Europe de l’Est (Roumanie, Georgie). Les zones à prévalence moyenne sont le bassin méditerranéen, l’Afrique du Nord et l’Asie du Sud-Est. Les zones à faible prévalence sont l’Europe, le Japon et le Canada. De façon surprenante, l’infection par le VHD est peu répandue en Inde et dans le Sud-Est asiatique malgré la forte prévalence du VHB. Il est important de différencier la séroprévalence du VHD, estimée par la positivité des Ac anti-VHD, de l’infection delta active, définie par la positivité de l’ARN du VHD. Cette dernière varie entre 30 et 80% selon les études.
Le VHD présente une grande variabilité génétique. Huit génotypes distincts contenant chacun 2 à 4 sous-génotypes avec une répartition géographique caractéristique ont été identifiés. Le génotype 1 est ubiquitaire ; les génotypes 2 et 4 sont retrouvés en Asie de l’Est et du Sud ; le génotype 3 circule en Amérique du Sud et notamment dans le bassin de l’Amazonie ; et les génotypes 5 à 8 sont retrouvés essentiellement en Afrique subsaharienne et dans les pays de migration de ces populations. Peu d’études ont été conduites à ce jour sur la pathogénicité, elles ne permettent pas conclure à une pathogénicité différenciée en rapport avec cette variabilité génétique.
Il existe deux modes d’infection par le VHD : (1) l’infection simultanée par le VHB et le VHD chez un patient (= co-infection), qui évolue chez la majorité des adultes par une élimination spontanée du virus (>90% des cas) mais avec un risque accru d’hépatite fulminante ; et, (2) la surinfection par le VHD chez un patient porteur chronique du VHB. L’évolution de cette dernière est péjorative, marquée par une aggravation de la maladie hépatique et le développement d’une cirrhose ou d’un carcinome hépatocellulaire.
Le dépistage de l’infection par le VHD repose sur la recherche dans le sérum des anticorps anti-VHD totaux. Ces anticorps peuvent être le témoin d’une infection active ou ancienne. En cas de positivité, le diagnostic doit donc obligatoirement être complété par la recherche et la quantification de l’ARN du VHD, marqueur essentiel d'une infection active par le VHD. Du fait de la forte variabilité génétique du VHD, une attention particulière doit être apportée au test de quantification utilisé (nécessité d’un kit pan-génotypique). D’autre part, le résultat doit être exprimé en UI/mL, qui témoigne de la standardisation du kit utilisé par rapport à un étalon international homologué par l’OMS.
La mesure précise de la charge virale VHD représente le seul moyen d’évaluer la réplication virale et de suivre l’efficacité des traitements antiviraux. En cas de confirmation d’une infection active, la recherche et l’évaluation d’une fibrose hépatique doivent être réalisés par des tests non invasifs ou par une biopsie hépatique, de même que le dépistage systématique de la survenue d’un carcinome hépatocellulaire.
Les traitements actuels reposaient historiquement sur l’utilisation de l’interféron alpha pégylé (pegIFN) avec une efficacité modeste (20 à 30%) et ses effets secondaires classiques (psychiatriques ou sanguins) bien que mieux tolérés chez les patients VHD. Depuis 2020, le bulévirtide, un inhibiteur d’entrée des virus VHB et VHD a obtenu l’autorisation de mise sur le marché, soit en monothérapie ou en bithérapie avec le pegIFN. L’objectif du traitement est de bloquer la réplication virale afin de prévenir la progression vers la cirrhose et le cancer du foie. La guérison, bien que rarement obtenue, est définie par l’arrêt de la réplication virale et par l’élimination de l’AgHBs.
A l’heure actuelle, seule la vaccination contre le VHB protège de l’infection par le VHD, mais tous les patients infectés chroniquement par le VHB sont à risque d’infection par le VHD au cours de leur vie. Tous ces patients doivent donc être dépistés pour le VHD : idéalement au moment de leur diagnostic AgHBs positif, via un test réflexe (sérologie VHD réalisée sur le même prélèvement que la détection de l’AgHBs), et de façon répétée en cas de persistance du risque de surinfection.
L’utilisation de matrices alternatives comme le dépôt de quelques gouttes de sang capillaire sur papier buvard (Dried Blood Spot ou DBS), l’avènement de tests rapides validés participent de façon majeure pour atteindre cet objectif, en particulier dans les pays en développement souvent les plus atteints par ce virus.
Le VHD, virus satellite du VHB est responsable d’une maladie hépatique beaucoup plus grave avec un risque plus élevé de formes aiguës fulminantes et une évolution vers la chronicité avec la survenue majorée de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire.
Le diagnostic réflexe devrait être la règle, avec dépistage des anticorps totaux anti-VHD chez tous les patients infectés par le VHB et la quantification de l’ARN viral chez tous ceux qui seraient anticorps anti-VHD positifs.
Grâce à la connaissance de plus en plus approfondie du virus et de son mode de réplication, des nouvelles cibles thérapeutiques ont été définies, et des essais thérapeutiques de phase 2 et 3 sont en cours.
Même si les combinaisons optimales et les durées de traitement sont encore à définir, l’engagement récent des firmes industrielles suscite de grands espoirs pour le traitement des patients co-infectés VHB-VHD. En attendant, le parcours de soins passe par un meilleur dépistage des patients, et un adressage précoce à des centres d’hépatologie spécialisés.
Figure n°1 : algorithme de diagnostic de l’infection par le VHD chez un patient AgHBs positif
